DS8201也有缺陷，主要是副作用间质性肺炎，导致接近20%的治疗中断，有临床医生和我反应8201在国内应用时，许多病人难以承受副作用，导致减量或者治疗中断。
那么间质性肺炎是靶点内副作用还是靶点外副作用？
(资料图)
如果是靶点内副作用，为什么TDM1和多个MMAE、MMAF的HER2-ADC完全没有这个副作用呢？
所以间质性肺炎大概率不是靶点内副作用，而是毒素脱落副作用的概率更大，且可能和毒素DXd有关系，因为其它毒素也一样脱落，并没有这个副作用。
还有研究认为是HER2抗体Fc功能导致的间质性肺炎，但是Fc功能完整的ADC如TDM1也没有该副作用。
而sutro在临床前研究时把linker变为葡萄糖醛酸酶切linker，发现没有间质性肺炎，还有待临床试验确认。
8201的DAR为8，巯基偶联，容易发生逆迈克尔反应脱落，DXd本身属性加上脱落导致间质性肺炎的概率比较大，要想减少脱落，可以用定点偶联，第一三共自己也在下一代ADC上使用了糖基定点偶联。
之前的2个双抗ADC临床不成功，比较共同的问题是没有旁观者效应，且毒素毒性过高，且容易脱落。
MEDI4276的肝毒性可能是毒素脱落聚集在肝脏导致，ZW49的MMAE类payload，毒性仍然太大，偶联也不稳定，其双抗本身也不稳定，半衰期短，导致剂量上不去，效果较差，其专利显示临床前高DAR时已出现2个猴子死亡。
也就是说，以前双位点ADC失败，很可能不是双位点的问题，而是毒素、偶联都不合适。
综合看，定点偶联降低毒素脱落，用双位点提高内化效率，都是8201的改进方向。
至于效果，我们拭目以待。
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