在PD-1抑制剂之后，跨国药企急于寻找管线的下一个爆发点。已具备一定研发积淀的我国ADC（Antibody–Drug Conjugates，抗体偶联药物）产业迎来发展机遇。

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在不久前落幕的2023美国癌症研究协会（AACR）年会上，有超20款中国ADC产品亮相。而从2021年8月至今，国内企业与海外企业产生的ADC产品或技术平台的授权交易已达14起，其中3项交易的首付款超1亿美元，8项交易总金额超10亿美元。

与其他新药研发类似，在最近3年的腾飞之前，国内ADC产品也经历了从“仿”到“创”的漫长过程。

□ 施樱子

从仿制T-DM1发端

国内ADC产品研发大约在10年前萌芽，罗氏的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）接连发布积极临床数据，并最终于2013年获美国食品药品管理局（FDA）上市批准。T-DM1首次验证了ADC概念在疾病治疗和商业上的双重价值，直至今日该品仍占据全球ADC销售榜第一位，2022年销售收入达22.88亿美元。

这让彼时感觉敏锐的国内药企捕捉到了ADC中蕴藏的机会。受限于当时的新药研发能力，同时曲妥珠单抗的专利保护又即将到期，“仿制”T-DM1就顺理成章地成为业界进入ADC领域的切入点，不少参与者都是国内大型药企。

例如，于2010年建立ADC研发平台的恒瑞医药，在2011年推出首个HER2靶向ADC SHR-A1201，2013年递交临床试验申请；齐鲁制药也在2010年立项T-DM1生物类似药项目；科伦药业则于2012年启动ADC产品开发。

另外一些早期成立的生物技术公司，也在稍晚时加入T-DM1生物类似药研发队伍，其中不乏拥有生物类似药开发经验的公司。如2003年成立的百奥泰，早期管线产品以生物类似药为主，后期转向ADC布局，于2015年递交HER2靶向ADC  BAT8001的临床试验申请。另一家成立于2010年的东曜药业，也在2013年立项研发T-DM1“仿创”药物TAA013。

然而，选择这一路线进入ADC研发赛道的中国公司，之后多数都遭遇了挫折。恒瑞SHR-A1201的研发停留在了Ⅰ期临床试验阶段，百奥泰和东曜药业也分别宣布终止BAT8001和TAA013的继续研发，数据显示BAT8001的Ⅲ期临床试验未能抵达主要终点。

曾参与T-DM1生物类似药研发的宜联生物创始人薛彤彤表示，T-DM1本身是混合物，抗体偶联比（DAR）只是一个大约数，因此无法准确界定何为其“仿制”产品，当时也没有生物类似药研究指南可供参考；而照其研发的“仿创”产品，疗效和安全性必然存在很大不确定性。

但一时的碰壁并未将国内ADC研发公司击垮，他们借此契机从头搭建ADC研发平台，为日后的自主创新埋下了关键伏笔。

恒瑞医药副总经理张连山表示，在立项研发T-DM1生物类似药的过程中，公司掌握了从小分子、抗体到连接子等ADC各组分的CMC生产工艺，并在ADC靶点选择、抗体及毒性药物筛选、连接子稳定性改造、ADC内吞能力及旁观者效应设计等方面积攒了研发经验。其他几家公司的经历也与此类似。因此在“仿制”受阻后，他们很快就转型ADC创新产品研发，通过技术改进解决T-DM1的遗留问题。

不久之后，新一代HER2靶向的ADC，如恒瑞的SHR-A1811、科伦药业的A166、百奥泰的BAT8010等陆续上线。SHR-A1811已有3个适应证被国家药监局药品审评中心纳入突破性疗法认定。此外，这些公司又利用各自ADC平台推出Trop2、Nectin-4、Claudin18.2等新靶点产品。

国内专业从事ADC研发的新生代生物技术公司也不断涌现。他们汲取经验教训，同时受国际ADC研发新风向影响，从公司成立之初就立志从事ADC改构创新。此类公司包括荣昌生物、乐普生物、宜联生物、映恩生物、礼新生物等。

例如，荣昌生物早在2011年就启动ADC项目维迪西妥单抗的研发。该产品并未延续T-DM1的设计思路，而是更多地参考Seagen的技术路线并予以改良。最终维迪西妥单抗于2021年在国内获批上市，成为首个获批的国产ADC品种。

除上述企业外，康宁杰瑞、信达生物等研发其他类型抗体药物的公司也加入了ADC产品研发的队列。他们共同构成了当下国内ADC研发的基本格局，并让队伍不断发展壮大。

巧遇历史机遇期

此时，已具备一定研发积淀的中国ADC产业，碰上了难得的历史机遇。

在PD-1抑制剂之后，跨国药企急于寻找管线的下一个爆发点，逐渐走向成熟的ADC技术成为发力的方向。但此前，众多跨国药企在早期探索铩羽而归后，就基本放弃了ADC领域的继续投入，转向细胞和基因治疗等产品开发。改造ADC的机会，就这样留给了中国药企。

ADC产品设计的独特需求，与我国医药工业的生产要素又高度匹配，使国内药企能实现扬长避短。

首先，ADC属于多维度组合创新，研发更多涉及产品的工程化改造，其对药物靶点的创新度要求较低。毒素选择MMAE、Dxd还是其他化学药物，连接子采用哪种基团更稳定，如何提升分子的旁观者效应……解决这些技术改良问题，而非追求绝对差异化创新，是国内创新药企发展到现阶段正好具备的能力和生态。

其次，医药领域的科学家数量以及研究经验，也在为ADC研发提供支持。

ADC研发是一个系统工程，需要从事抗体、小分子、连接子设计、生产工艺开发、转化医学、临床前及临床研究等各领域的科学家共同参与。而过去十多年来，大量科学家回国为ADC研发预备了各式人才，且在数量上有一定富余。他们可以就ADC的不同设计理念和技术工艺路线展开大量尝试，为少数产品最终脱颖而出铺设了宽厚的土壤。

最后，近年来，我国新药研发领域增加了大量基础设施投资，建立起完备的新药工艺开发和生产供应链体系，也让我国ADC研发公司站在供应链的有利位置。这是人才因素以外，我国企业能广泛开展ADC研发的另一基本条件。

ADC生产涉及很长的供应链，包括毒素、抗体、连接子供给及偶联加工等方面。在国内，长三角地区的CRO/CDMO企业，就能满足各种类型ADC不同的工艺开发及生产要求。而在国外组建ADC生产线，集齐全球供应商至少需要半年时间。

在这样合适的培育条件下，国内企业的ADC研发结出丰硕的果实，且各具差异化特色：科伦博泰的产品在改进连接子与抗体偶联技术后，取得了不错的疗效及安全性数据；乐普生物和康诺亚瞄准Claudin18.2开发ADC产品，实现热门新靶点的捷足先登；宜联生物对毒素和连接子进行改造，并提出靶向肿瘤微环境的ADC设计理念；康宁杰瑞的双抗ADC启动临床研究，设计了“一酶两步法”的抗体糖基偶联新方法；映恩生物对ADC改构增大了产品治疗窗口，在适应证开发上另辟蹊径；正大天晴则巧用氘代技术，避开了第一三共对DS-8201的专利保护。

携带国际化基因

新一代国内研发者，一方面延续改构创新的稳健步伐，另一方面更具有出海的胆识和野心。当ADC产品取得设计突破时，开拓国外市场的计划就提上日程。多个参与授权交易的产品，在还未与大型跨国药企合作前，就率先自主启动了国际化临床开发。

早在2018年7月，科伦药业即宣布A166在美国启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验，成为国内首个实现中美双报的ADC产品；恒瑞医药于2020年8月开启SHR-A1811国际多中心Ⅰ期临床试验，产品于近日召开的2023AACR会议上公布了数据；乐普生物/康诺亚的CMG901，于2021年3月启动在美国的临床研究，在中美两地均是首个取得临床试验批准的Cl audin18.2 ADC。

部分产品的临床结果获得了海外监管机构的认可。CMG901用于胃癌及胃食管结合部腺癌治疗，映恩生物HER2靶向ADC DB-1303治疗转移性子宫内膜癌，均获得FDA授予的快速通道资格。

在国外人群中取得的早期积极临床数据，也让国内企业开发的ADC产品获得外企青睐。

薛彤彤表示，ADC研发多数针对已知靶点，因此依据产品的早期临床数据作决策，即拥有较高的把握度；加上中国企业具有强烈的出海信念，产品在全球范围内也有一定价格优势，这些都成为短期内国内外公司之间产生大量交易的重要原因。

值得一提的是，这些实现产品对外授权交易的企业，对自身在研发链中扮演的角色有清晰定位。不少企业强调自己不是高价CRO，与外企合作开发并非为了出售技术或产品，而是要让企业的ADC开发平台形成更大价值和获得国际影响力。这些企业正在致力于继续提升ADC技术并拓展其应用，为中国ADC研发进入世界领先水平做好准备。

张连山认为，目前国内ADC研发的短板还在于目标靶点过于集中，这受限于药物新靶点的发现能力。因此，需要在深入了解肿瘤疾病、生物学、靶点和通路等基础性研究上下功夫，并与临床需求相结合，找出更新、更有针对性的ADC研发靶点。恒瑞产品线上目前已有多款针对肿瘤特异性抗原的ADC进入早期临床研究阶段。

映恩生物研发副总裁花海清认为，当前大量中国企业对ADC毒素及连接子进行的结构改造，还未达到颠覆式创新的层面，下一步要进一步打开思路。如映恩生物正在设计全新机制的“载荷子弹”，目标是参与人体的免疫调节，可能用于免疫疾病治疗。

薛彤彤表示，为了随时到来的ADC研发突破，宜联生物在设计产品工艺时追求简洁、低成本、通用性，目的即让硬件投入在未来更新技术时不成为负担。宜联生物目前对ADC技术能否拓展延伸到XDC领域很感兴趣，未来将以临床需求为导向，开发新技术，建立新机制，促进万物皆可偶联。

康宁杰瑞已与学术界建立合作，计划改进AI算法，辅助ADC产品的研发设计。在ADC组合筛选中，中国企业的优势在于人才数量，可以开展大量研究。但即便如此，至今业界对ADC载荷应选择高毒或低毒，抗体应选择全长或片段、单抗还是双抗，什么样的偶联方式最佳，处于哪一阶段的肿瘤适合接受ADC治疗，各种毒素针对不同肿瘤治疗的敏感性等问题，仍未得出确切的结论。

因此，康宁杰瑞创始人、董事长徐霆认为，需要借助算法进步来搭建模型，让AI可以对不同设计理念ADC产品的疗效及安全性在临床研究前进行预测，甚至未来只需要将靶点、疾病等信息告诉算法，就能获得几款不同结构的ADC推荐，这样才能彻底解决ADC多维组合设计的难题。

由此看来，从“仿制”起家的中国ADC研发企业，现阶段推动产品借船出海，也许只是其发展过程的一个小目标。未来，中国药企或有望成为ADC国际赛道的领航者。而在其他类似的改构创新项目，如双抗、PROTAC等领域，中国企业未来能否续写ADC的历史，也值得拭目以待。

（作者单位：研发客）

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